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                抗菌新藥“比阿培南”
                更新時間:2011-09-24 點擊:461

                比阿培南(Biapenem,LJC 10627)是由日本Lederle公司和美國氰氨公司于1989年開發的注射用碳青霉素烯類抗生素,目前已在日本完成Ⅲ期臨床研究,等待批準上市。本品最顯著的特點是在2-位S上具有雙環三唑的1β-甲基碳青霉烯。構效關系研究表明,其側鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關鍵,使得本品抑制綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南(Imipenem)強2~4倍,抑制耐藥綠膿桿菌活性比美羅培南(Meropenem)強4~8倍,對不動桿菌、厭氧菌等比頭孢他定有效。下面對比阿培南的藥理、藥效、抗菌作用及臨床等方面的研究作簡要介紹。

                 

                  一般藥理

                  作為新一代青霉烯類抗生素中的一種,比阿培南具有一般碳青霉烯類抗生素的藥理活性。研究表明,比阿培南對自主活動、藥物誘導催眠或電休克等不產生明顯影響;對實驗大鼠炎癥痛覺和本溫無明顯影響。給實驗免靜脈注射本品300mg/kg后,兔腦電波和呼吸未見明顯改變;給麻醉狗靜脈注射本品100mg/kg后會引起輕度血壓下降和心律減慢,但給藥30mg/kg則未見有影響。100μg/ml的比阿培南能使腦體豚鼠回腸產生舒縮反應,對兔血漿凝血酶原和部分活化促凝血酶原時間均未見明顯影響。

                 

                  藥代動力學

                  健康志愿者靜脈滴注本品0.3g后的Cmax為18.9μg/ml,AUC為27.2μg.h/ml,半衰期為1.1h,12小時內的尿中排泄量為61.5%。山下憲昭等將14C-比阿培南,按10mg/kg的劑量分別給狗和猴靜脈注射,測定給藥后動物的血藥濃度和排泄量。結果表明,狗的血藥濃度為43.7μg/ml,猴為48.3μg/ml,半衰期分別為26.2和9.9h,AUC分別為58.8和62.2μg.h/ml;單次靜注給藥與多次給藥的藥代動力學參數無明顯差異。本品在體內穩定,主要以原形藥存在于血和尿中,并通過尿液排泄,24小時的尿中回收率為99.3%,其中77%為原形藥。本品在各器官組織中廣泛分布,其中腎臟和膀胱的藥物濃度最高,其次為皮膚、肺和肝等,在腦和脊髓中僅有微量存在。

                 

                  抗菌作用

                  體外抗菌作用

                  研究表明,比阿培南對G+菌、G-菌和厭氧菌等均有廣譜和強效抗菌活性。本品對臨床分離的456株G+菌的MIC90范圍為0.006~3.13μg/ml;對1145株G-菌的MIC90范圍為0.1~3.13μg/ml,其抗菌活性比亞胺培南強2倍;對大多數厭氧菌的MIC90范圍為0.05~1.56μg/ml。比阿培南具有廣譜抗菌活性,其抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似,比拉氧頭孢和頭孢他啶強。本品的MIC值與MBC值相近。在MIC濃度下能致綠膿桿菌和大腸桿菌的形態改變,超過MIC時,細菌則呈溶菌現象。金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌等對本品高度敏感,但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌對本品亦有耐藥性。此外,本品對脆弱擬桿菌也具有良好的抗菌活性,其MIC90為1.56μg/ml。村上研一郎等的研究表明,本品對臨床分離的G+菌和腸桿菌科細菌的抗菌活性與亞胺培南相似或略弱,但對腸道桿菌科的活性強于亞胺培南;對非發酵G-菌,尤其是綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌,本品抗菌活性比亞胺培南強2倍。

                 

                  體內抗菌活性

                  本品的體內抗菌活性與亞胺培南及其他青霉烯相似,對感染G+菌或G-菌后的小鼠均具有較好的保護作用,尤其是對綠膿桿菌感染后的小鼠的療效比亞胺培南/CST更好;即使對于綠膿桿菌與大腸桿菌的混合感染,本品亦同樣有良好的療效。

                 

                  西野武志和Pepeostn等研究了本品對綠膿桿菌、沙雷菌或乙酸鈣不動桿菌感染小鼠的保護效果,表明本品對上述感染的療效優于亞胺培南/CST、美羅培南及其他參比藥物。

                 

                  臨床研究

                  臨床研究表明,本品臨床用于治療對本品敏感的G+菌、G-菌和厭氧菌等引起的各種急、慢性感染。在一項用本品治療各種感染性疾病1340例的臨床試驗中,可供評價的病例為1255例,有效1101例,總有效率為87.7%。另有內科感染病例485人(主要為呼吸系統感染癥)使用本品后,有效434例,有效率為89.5%,對肺炎的有效率為89.9%(266/296),對慢性支氣管有效率為94.1%(48/51),對支氣管擴張繼發感染的有效率為92.1%(35/38)。本品對泌尿系統感染(主要為復雜性尿路感染)的有效率為79.6%(179/225);對單純性腎盂腎炎和急性前列腺炎的有分別為83.3%和100%。給133例婦科感染病例使用本品,51例子宮內感染,有效50例(98%);子宮附件炎31例,有效28例(90.3%),對其他婦科感染同樣有顯著療效。同時,比阿培南對其他感染,如敗血癥、心內膜炎、肝膽道感染等也有療效。實驗室檢測表明,本品對G+菌的清除率為95.5%,其中對肺炎球菌的清除率為100%;對G-菌清除率為83.8%,其中對大腸桿菌和流感桿菌的清除率分別為100%和91.5%。

                 

                  從1976年硫霉素的發現至今,已相繼發現和開發了一系列的新碳青霉烯抗生素,如亞胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Panipenem)、美洛培南(meropenem)、法洛培南(faropenem)、比阿培南(Biapenem)、利替培南酯(ritipenem acexil)等。此類抗生素最主要的特點是不僅有極強的抗菌活性,極廣的抗菌譜,而且對多種β-內酰胺酶高度穩定,對頭孢菌素耐藥菌仍能發揮強效的抗菌作用,細菌對該類藥物和其他β-內酰胺類抗生素不存在交叉耐藥性。我國在該領域的開發研究較晚,迄今為止僅有亞胺培南、美洛培南等在國內開發上市。因此,國內如能成功開發比阿培南類抗生素,則不僅能為臨床提供一個好的品種,而且能為今后對碳青霉烯抗生素進行更高、更深層次的研究打下基礎。

                 

                轉載自: 飛華健康網(2008-08-25文章)


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